Die Genetik oder Vererbungslehre ist ein Teilgebiet der Biologie, das sich mit der Weitergabe, Organisation und Veränderung von Erbinformation beschäftigt. Sie untersucht also, wie Gene aufgebaut sind, wie sie von einer Generation zur nächsten gelangen, wie sie bestimmte Merkmale beeinflussen und wie Veränderungen im Erbgut entstehen können.
Menschen bestehen grundsätzlich aus denselben biologischen Grundbausteinen. Trotzdem gleicht kein Mensch exakt dem anderen. Selbst Geschwister, die genetisch miteinander verwandt sind und oft ähnliche Merkmale zeigen, unterscheiden sich in vielen Eigenschaften. Die Genetik versucht zu erklären, woher diese Unterschiede kommen und wie festgelegt wird, welche körperlichen oder funktionellen Merkmale ein Mensch ausbildet.
Auch in der Medizin ist die Genetik zentral. Denn im Erbgut sind nicht nur Informationen für Merkmale wie Augenfarbe, Körpergröße oder bestimmte äußere Eigenschaften gespeichert, sondern auch Anlagen, die mit Erkrankungen zusammenhängen können. Um genetisch bedingte Krankheiten, ihre Weitergabe und ihre Ausprägung zu verstehen, braucht man daher ein solides Grundverständnis der Vererbungslehre.
Als Genom bezeichnet man die gesamte Erbinformation einer Zelle. Beim Menschen liegt der größte Teil dieser Information im Zellkern und ist dort in der Regel auf 46 Chromosomen verteilt. Diese Chromosomen bestehen aus DNA und Proteinen. Die DNA enthält die eigentliche genetische Information in Form einer bestimmten Abfolge von Nukleinsäuren.
In der klassischen Genetik geht es zunächst um die grundlegenden Prinzipien der Vererbung. Dazu gehört die Frage, wie Chromosomen und Gene weitergegeben werden, wie Zellen ihr Erbgut bei der Teilung auf Tochterzellen verteilen und welche Folgen entstehen können, wenn dabei Fehler auftreten. Solche Fehler können zu Mutationen führen, also zu dauerhaften Veränderungen der Erbinformation. Erst auf dieser Grundlage lässt sich später genauer verstehen, wie die molekularen Prozesse hinter DNA, Genexpression und Vererbung im Detail ablaufen.
Mendelsche Regeln #
Gregor Mendel beschrieb im 19. Jahrhundert grundlegende Prinzipien der Vererbung, indem er Erbsenpflanzen mit unterschiedlichen Merkmalen kreuzte. Seine Beobachtungen führten zu drei Regeln, die bis heute eine wichtige Grundlage der klassischen Genetik darstellen. Bevor man diese Regeln versteht, müssen einige Begriffe klar sein.
Der Mensch besitzt in den meisten Körperzellen 46 Chromosomen, die paarweise angeordnet sind. Insgesamt ergeben sich daraus 23 Chromosomenpaare. Von jedem Paar stammt ein Chromosom von der Mutter und eines vom Vater. Einen solchen doppelten Chromosomensatz nennt man diploid. Liegt jedes Chromosom nur einmal vor, spricht man von einem haploiden Chromosomensatz. Haploid sind beim Menschen die Keimzellen, also Eizellen und Spermien. Bei der Befruchtung verschmelzen zwei haploide Chromosomensätze miteinander, sodass wieder ein diploider Chromosomensatz entsteht.
Auf den Chromosomen liegen die Gene. Ein Gen ist ein DNA-Abschnitt, der die Information für ein bestimmtes funktionelles Produkt trägt und dadurch ein Merkmal oder eine Zellfunktion beeinflussen kann. Verschiedene Varianten desselben Gens nennt man Allele. Da wir von jedem Chromosom zwei Ausführungen besitzen, tragen wir für viele Gene jeweils zwei Allele: eines von der Mutter und eines vom Vater.
Der Genotyp beschreibt die genetische Ausstattung eines Menschen, also welche Allele für ein bestimmtes Merkmal vorhanden sind. Der Phänotyp beschreibt dagegen die tatsächlich sichtbaren oder messbaren Eigenschaften. Der Phänotyp hängt vom Genotyp ab, wird aber auch durch Umwelteinflüsse mitbestimmt.
Sind beide Allele eines Gens gleich, spricht man von homozygot. Liegen zwei unterschiedliche Allele vor, nennt man das heterozygot. Bei einem dominant-rezessiven Erbgang reicht ein dominantes Allel aus, damit sich das entsprechende Merkmal im Phänotyp zeigt. Das rezessive Allel wird phänotypisch nur sichtbar, wenn es doppelt vorliegt. Bei einem intermediären Erbgang setzt sich keines der beiden Allele vollständig durch; stattdessen entsteht bei Heterozygotie eine Mischform.
Kreuzungsschemata
Kreuzungsschemata helfen dabei, mögliche Genotypen und Phänotypen der Nachkommen übersichtlich darzustellen. Dafür schreibt man die möglichen Keimzellen der beiden Elternteile an den Rand einer Tabelle und kombiniert sie anschließend miteinander.
Dominante Allele werden üblicherweise mit Großbuchstaben dargestellt, zum Beispiel A, rezessive Allele mit Kleinbuchstaben, zum Beispiel a. Hat ein Elternteil den Genotyp Aa, kann er entweder das Allel A oder das Allel a weitergeben. Hat der andere Elternteil den Genotyp AA, kann er nur das Allel A weitergeben.
Kreuzt man also Aa × AA, entstehen als mögliche Nachkommen zu 50 % AA und zu 50 % Aa. Bei dominant-rezessiver Vererbung zeigen beide Genotypen denselben dominanten Phänotyp. Bei intermediärer Vererbung würde sich dagegen der heterozygote Genotyp Aa phänotypisch als Mischform äußern.
Erste Mendel’sche Regel: Uniformitätsregel
Die Uniformitätsregel gilt, wenn zwei homozygote Individuen miteinander gekreuzt werden, die sich in einem bestimmten Merkmal unterscheiden. Alle Nachkommen der ersten Tochtergeneration sind dann in Bezug auf dieses Merkmal gleich, also uniform.
Kreuzt man zum Beispiel eine homozygot rote Blüte mit einer homozygot weißen Blüte, hängt das Ergebnis vom Erbgang ab. Bei einem intermediären Erbgang entstehen Nachkommen mit einer Mischform, also beispielsweise rosa Blüten. Bei einem dominant-rezessiven Erbgang zeigen alle Nachkommen das dominante Merkmal, etwa rote Blüten, obwohl sie genetisch sowohl ein rotes als auch ein weißes Allel tragen.
Zweite Mendel’sche Regel: Spaltungsregel
Die Spaltungsregel beschreibt, was passiert, wenn zwei heterozygote Individuen der ersten Tochtergeneration miteinander gekreuzt werden. In diesem Fall sind die Nachkommen nicht mehr alle gleich, sondern die Merkmale spalten sich in bestimmten Verhältnissen auf.
Kreuzt man Aa × Aa, entstehen die Genotypen AA, Aa und aa im Verhältnis 1 : 2 : 1. Das bedeutet: 25 % der Nachkommen sind homozygot dominant, 50 % heterozygot und 25 % homozygot rezessiv.
Beim dominant-rezessiven Erbgang ergibt sich daraus phänotypisch meist ein Verhältnis von 3 : 1: Drei Viertel zeigen das dominante Merkmal, ein Viertel das rezessive. Beim intermediären Erbgang entspricht der Phänotyp stärker dem Genotyp: 25 % zeigen die eine Merkmalsausprägung, 50 % die Mischform und 25 % die andere Merkmalsausprägung.
Dritte Mendelsche Regel: Unaubhängigkeitsregel
Die Unabhängigkeitsregel bezieht sich auf die gleichzeitige Vererbung mehrerer Merkmale. Sie besagt, dass verschiedene Merkmale unabhängig voneinander weitergegeben und neu kombiniert werden können.
Betrachtet man zum Beispiel nicht nur die Blütenfarbe, sondern zusätzlich auch die Blattform, können in der zweiten Tochtergeneration neue Kombinationen entstehen, die in der Elterngeneration so nicht vorhanden waren. So können etwa rote Blüten mit glatten Blättern oder weiße Blüten mit gefiederten Blättern auftreten.
Bei einem dihybriden dominant-rezessiven Erbgang, also bei zwei betrachteten Merkmalen, ergibt sich in der zweiten Tochtergeneration typischerweise ein phänotypisches Verhältnis von 9 : 3 : 3 : 1.
Wichtig ist dabei: Diese Regel gilt nur dann uneingeschränkt, wenn die betrachteten Gene unabhängig voneinander verteilt werden können. Das ist vor allem der Fall, wenn sie auf unterschiedlichen Chromosomen liegen. Liegen Gene dagegen nah beieinander auf demselben Chromosom, werden sie häufig gemeinsam vererbt. Durch Crossing-over können solche Kopplungen allerdings teilweise wieder aufgebrochen werden.
Erbgänge #
Ein Erbgang beschreibt, nach welchem Muster ein Merkmal oder eine Erkrankung genetisch weitergegeben wird. Entscheidend ist dabei einerseits, wo das verantwortliche Gen liegt – also auf einem Autosom, einem Geschlechtschromosom oder in der mitochondrialen DNA – und andererseits, wie sich die jeweilige Genvariante auswirkt, also dominant oder rezessiv.
Autosomen sind die Chromosomen, die nicht direkt das genetische Geschlecht bestimmen. Beim Menschen sind das die Chromosomenpaare 1 bis 22, also insgesamt 44 Autosomen. Gonosomen sind die Geschlechtschromosomen: Frauen besitzen in der Regel zwei X-Chromosomen, Männer ein X- und ein Y-Chromosom. Daneben besitzen auch Mitochondrien eine eigene DNA, sodass bestimmte Merkmale oder Erkrankungen mitochondrial vererbt werden können.
Autosomal-dominanter Erbgang
Bei einem autosomal-dominanten Erbgang reicht bereits ein krankheitsverursachendes Allel aus, damit die Erkrankung auftreten kann. Betroffene können also heterozygot sein, wenn sie ein gesundes und ein krankheitsverursachendes Allel besitzen, oder homozygot, wenn beide Allele betroffen sind.
Ist eine Person heterozygot betroffen, gibt sie das krankheitsverursachende Allel mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % an jedes Kind weiter. Homozygot betroffene Personen würden das betroffene Allel immer weitergeben.
Im Stammbaum fällt ein autosomal-dominanter Erbgang häufig dadurch auf, dass die Erkrankung in mehreren aufeinanderfolgenden Generationen vorkommt. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen, da Autosomen unabhängig vom Geschlecht vererbt werden.
In der Realität sind solche Erbgänge aber nicht immer ganz schematisch. Bei manchen Erkrankungen erkrankt nicht jede Person, die das krankheitsverursachende Allel trägt; das nennt man unvollständige Penetranz. Außerdem kann die Stärke der Ausprägung unterschiedlich sein, obwohl der Genotyp ähnlich ist. Das bezeichnet man als variable Expressivität.
Autosomal-rezessiver Erbgang
Bei einem autosomal-rezessiven Erbgang tritt eine Erkrankung nur dann auf, wenn beide Allele betroffen sind. Personen mit nur einem betroffenen Allel sind meist gesund, können die Anlage aber weitergeben. Solche Personen nennt man Anlageträger oder Konduktoren.
Sind beide Eltern Anlageträger, ergeben sich für jedes Kind typische Wahrscheinlichkeiten: 25 % erkranken, 50 % sind selbst Anlageträger und 25 % sind homozygot gesund. Auch hier sind Männer und Frauen gleich häufig betroffen, da das betroffene Gen auf einem Autosom liegt.
Im Stammbaum sieht man autosomal-rezessive Erkrankungen oft nicht in jeder Generation. Die Erkrankung kann scheinbar „überspringen“, weil gesunde Anlageträger das Allel weitergeben, ohne selbst krank zu sein.
Ein klassisches Beispiel ist die Phenylketonurie (PKU). Dabei ist das Enzym Phenylalaninhydroxylase defekt, sodass Phenylalanin nicht ausreichend zu Tyrosin umgewandelt werden kann. Unbehandelt reichert sich Phenylalanin an und kann die geistige und motorische Entwicklung schwer beeinträchtigen. Durch Neugeborenenscreening und phenylalaninarme Ernährung lässt sich die Erkrankung heute früh erkennen und behandeln.
X-chromosomaler Erbgang
Bei X-chromosomalen Erbgängen liegt das betroffene Gen auf dem X-Chromosom. Da Frauen zwei X-Chromosomen besitzen, Männer aber nur eines, spielt das Geschlecht hier eine zentrale Rolle.
Männer erhalten ihr X-Chromosom immer von der Mutter und ihr Y-Chromosom vom Vater. Da sie nur ein X-Chromosom haben, besitzen sie für X-chromosomale Gene keine zweite Kopie auf einem zweiten X-Chromosom. Man nennt das hemizygot. Deshalb können Veränderungen auf dem X-Chromosom bei Männern besonders leicht phänotypisch sichtbar werden.
Frauen besitzen zwei X-Chromosomen. Sie können für X-chromosomale Gene homozygot oder heterozygot sein. Bei rezessiven Erkrankungen sind heterozygote Frauen häufig klinisch gesund, können die Mutation aber weitergeben.
X-chromosomal-rezessiver Erbgang
Beim X-chromosomal-rezessiven Erbgang sind Männer häufiger betroffen, weil bei ihnen bereits ein mutiertes rezessives Allel auf dem einzigen X-Chromosom zur Erkrankung führt. Frauen erkranken meist nur dann, wenn beide X-Chromosomen das betroffene Allel tragen. Trägt eine Frau nur ein mutiertes Allel, ist sie in der Regel Konduktorin.
Typische Konstellationen sind: Ein betroffener Vater gibt sein X-Chromosom an alle Töchter weiter, nicht aber an seine Söhne. Die Töchter sind bei gesunder Mutter meist Konduktorinnen, die Söhne bleiben gesund. Ist die Mutter Konduktorin und der Vater gesund, haben Söhne eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, zu erkranken, während Töchter zu 50 % Konduktorinnen werden.
Klinisch wichtige Beispiele für X-chromosomal-rezessive Erkrankungen sind die Hämophilie und die Rot-Grün-Sehschwäche.
Bei Frauen kommt zusätzlich die X-Inaktivierung hinzu. Dabei wird in jeder Zelle eines der beiden X-Chromosomen weitgehend stillgelegt. Da zufällig entweder das mütterliche oder das väterliche X-Chromosom inaktiviert wird, entsteht ein mosaikartiges Muster. Dadurch können Trägerinnen X-chromosomaler Erkrankungen unterschiedlich starke Symptome zeigen.
X-chromosomal-dominanter Erbgang
Bei einem X-chromosomal-dominanten Erbgang reicht ein betroffenes Allel auf dem X-Chromosom aus, damit die Erkrankung auftreten kann.
Ein betroffener Mann gibt sein X-Chromosom an alle Töchter weiter, aber nie an seine Söhne. Daher sind bei einem betroffenen Vater alle Töchter betroffen, während die Söhne über den Vater nur das Y-Chromosom erhalten und deshalb nicht betroffen sind.
Ist eine Frau heterozygot betroffen, gibt sie das betroffene X-Chromosom mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % an jedes Kind weiter – unabhängig davon, ob es sich um einen Sohn oder eine Tochter handelt. Ist sie homozygot betroffen, wären alle Kinder betroffen.
Y-chromosomaler Erbgang
Beim Y-chromosomalen Erbgang liegt das betreffende Gen auf dem Y-Chromosom. Da nur Männer ein Y-Chromosom besitzen, können solche Merkmale nur von Vätern an Söhne weitergegeben werden. Ein betroffener Vater würde daher alle seine Söhne betreffen, aber keine seiner Töchter.
Da das Y-Chromosom relativ klein ist und nur vergleichsweise wenige Gene trägt, sind Y-chromosomale Erkrankungen selten. Relevant sind vor allem bestimmte Formen männlicher Fertilitätsstörungen.
Mitochondrialer Erbgang
Bei der mitochondrialen Vererbung liegt die genetische Veränderung in der mitochondrialen DNA. Mitochondrien werden praktisch ausschließlich über die Eizelle weitergegeben. Deshalb werden mitochondriale Erkrankungen mütterlich vererbt.
Eine betroffene Mutter kann die Veränderung an alle Kinder weitergeben, unabhängig vom Geschlecht. Ein betroffener Vater gibt mitochondriale DNA dagegen in der Regel nicht an seine Kinder weiter.
Da Mitochondrien besonders wichtig für die Energiegewinnung sind, betreffen mitochondriale Erkrankungen häufig Gewebe mit hohem Energiebedarf, zum Beispiel Nervensystem und Muskulatur.
Chromosomentheorie der Vererbung #
Die Chromosomentheorie der Vererbung besagt, dass genetische Information in Form von Chromosomen weitergegeben wird. Diese Chromosomen liegen bei Eukaryoten im Zellkern und enthalten die DNA, also den eigentlichen Träger der Erbinformation. Um zu verstehen, wie Merkmale vererbt werden und wie genetische Variabilität entsteht, muss man daher den Aufbau von DNA, Chromatin und Chromosomen kennen.
Grundbegriffe
Ein Nukleotid ist der Grundbaustein der DNA. Es besteht aus einer Base, einem Zuckermolekül und einem Phosphatrest. Bei der DNA kommen die Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin vor. Ein Nukleosid enthält dagegen nur Base und Zucker, aber keinen Phosphatrest.
Die DNA ist ein doppelsträngiges Makromolekül. Ihre beiden Stränge bestehen aus vielen aneinandergereihten Nukleotiden. Die Reihenfolge der Basen trägt die genetische Information. Dabei paart sich Adenin immer mit Thymin und Guanin immer mit Cytosin. Die beiden Stränge sind komplementär und verlaufen antiparallel. Räumlich liegen sie als Doppelhelix vor.
Ein Gen ist ein bestimmter Abschnitt der DNA, der die Information für ein funktionelles Produkt trägt, meist für ein Protein oder eine funktionelle RNA. Das menschliche Erbgut enthält ungefähr 20.000 bis 25.000 Gene.
Als Chromatin bezeichnet man den Komplex aus DNA und Proteinen. Diese Proteine, vor allem Histone, helfen dabei, die lange DNA im Zellkern zu verpacken und zu organisieren. Ein Chromosom ist eine stark organisierte Form dieses Chromatins. Je nach Phase des Zellzyklus kann ein Chromosom aus einem oder aus zwei Chromatiden bestehen.
Körperzellen des Menschen besitzen normalerweise 46 Chromosomen, also 23 Chromosomenpaare. Davon stammen 23 Chromosomen von der Mutter und 23 vom Vater. Dieser doppelte Chromosomensatz wird diploid genannt. Keimzellen besitzen dagegen nur 23 Chromosomen und damit einen haploiden Chromosomensatz.
Aufbau des Chromatins
Die DNA eines Menschen ist extrem lang und muss dennoch in den mikroskopisch kleinen Zellkern passen. Damit das möglich ist, wird sie sehr kompakt verpackt. Diese Verpackung erfolgt vor allem mithilfe von Histonproteinen.
Die Histone H2A, H2B, H3 und H4 bilden zusammen einen Proteinkern. Je zwei dieser Histone lagern sich zu einem Oktamer zusammen. Um diesen Histonkern wickelt sich die DNA, wodurch ein Nukleosom entsteht. Zwischen den einzelnen Nukleosomen liegt jeweils ein DNA-Abschnitt, die sogenannte Linker-DNA. Das Histon H1 stabilisiert diese Verbindung und hilft dabei, die Nukleosomen weiter räumlich zu ordnen.
Diese Struktur kann man sich wie eine Perlenkette vorstellen: Die „Perlen“ sind die Nukleosomen, die „Schnur“ ist die DNA. Durch weitere Aufwicklung und Faltung entsteht daraus das Chromatin.
Wie dicht das Chromatin gepackt ist, beeinflusst direkt, ob Gene abgelesen werden können. Euchromatin ist locker gepackt und für die Transkriptionsmaschinerie gut zugänglich. Gene in diesem Bereich können daher leichter abgelesen werden. Heterochromatin ist dagegen dicht gepackt und meist weniger aktiv. Dort liegende Gene werden seltener oder gar nicht transkribiert.
Beim Heterochromatin unterscheidet man zusätzlich zwischen konstitutivem und fakultativem Heterochromatin. Konstitutives Heterochromatin bleibt dauerhaft stark verdichtet. Fakultatives Heterochromatin kann je nach Zelltyp oder Situation auch wieder in eine lockerere, aktive Form übergehen.
Die Verpackung der DNA ist also nicht einfach nur eine Platzsparmaßnahme. Sie ist auch ein wichtiger Mechanismus der Genregulation. Wird DNA beispielsweise stärker methyliert, wird sie meist schlechter abgelesen. Werden Histone acetyliert, lockert sich die Bindung zwischen DNA und Histonen, wodurch Gene in diesem Bereich leichter zugänglich werden.
Aufbau der Chromosomen
Das klassische Chromosomenbild zeigt eine X-förmige Struktur. Diese entsteht, wenn ein Chromosom aus zwei identischen Schwesterchromatiden besteht. Die beiden Chromatiden sind am Zentromer miteinander verbunden. Am Zentromer bildet sich während der Zellteilung das Kinetochor, an dem der Spindelapparat ansetzen kann.
Die Enden der Chromatiden heißen Telomere. Sie bestehen aus sich wiederholenden DNA-Sequenzen und schützen die Chromosomenenden. Beim Menschen enthalten Telomere typischerweise die Wiederholungssequenz TTAGGG.
Durch die Lage des Zentromers wird ein Chromosom in einen kurzen p-Arm und einen langen q-Arm unterteilt. Je nachdem, wo das Zentromer liegt, unterscheidet man verschiedene Chromosomentypen. Bei metazentrischen Chromosomen liegt das Zentromer ungefähr in der Mitte. Bei submetazentrischen Chromosomen liegt es etwas außerhalb der Mitte. Bei akrozentrischen Chromosomen liegt es sehr weit am Ende, sodass ein sehr kurzer p-Arm entsteht.
Wichtig ist außerdem der Unterschied zwischen einem Ein-Chromatid-Chromosom und einem Zwei-Chromatid-Chromosom. Ein Ein-Chromatid-Chromosom besteht aus einem DNA-Strang-Komplex. Nach der DNA-Verdopplung besteht jedes Chromosom aus zwei identischen Schwesterchromatiden und wird dann als Zwei-Chromatid-Chromosom bezeichnet.
Zur Beschreibung nutzt man häufig die Schreibweise n und c. n beschreibt die Anzahl der Chromosomensätze, c den DNA-Gehalt. Eine normale Körperzelle vor der DNA-Replikation ist 2n2c. Nach der DNA-Replikation liegt weiterhin ein diploider Chromosomensatz vor, aber jedes Chromosom besteht nun aus zwei Chromatiden; die Zelle ist dann 2n4c. Eine Keimzelle nach Abschluss der Meiose ist 1n1c.
Chromosomensatz
Ein Chromosomensatz beschreibt die Gesamtheit der Chromosomen, die jeweils eine bestimmte Genanordnung tragen. Beim Menschen umfasst ein einfacher Chromosomensatz 23 Chromosomen: 22 Autosomen und ein Geschlechtschromosom.
Körperzellen besitzen zwei solche Chromosomensätze, also insgesamt 46 Chromosomen. Eines der beiden homologen Chromosomen stammt jeweils von der Mutter, das andere vom Vater. Homologe Chromosomen tragen grundsätzlich die gleichen Gene an den gleichen Genorten, können aber unterschiedliche Allele besitzen.
Die Chromosomen 1 bis 22 werden nach ihrer Größe nummeriert. Das größte Chromosom ist Chromosom 1. Die Geschlechtschromosomen werden nicht nummeriert, sondern als X und Y bezeichnet.
Um Chromosomen sichtbar zu machen, kann man sie während der Mitose untersuchen, besonders in der Metaphase, wenn sie stark kondensiert sind. Ordnet man die Chromosomen nach Größe und Form, erhält man ein Karyogramm. Damit lassen sich größere numerische oder strukturelle Veränderungen erkennen, zum Beispiel fehlende Chromosomen, zusätzliche Chromosomen oder größere Veränderungen einzelner Chromosomenarme.
Geschlechtschromosomen
Die Geschlechtschromosomen oder Gonosomen bestimmen das genetische Geschlecht. Frauen besitzen in der Regel zwei X-Chromosomen (46,XX), Männer ein X- und ein Y-Chromosom (46,XY).
Die Mutter gibt immer ein X-Chromosom weiter, da sie selbst zwei X-Chromosomen besitzt. Der Vater kann entweder ein X- oder ein Y-Chromosom weitergeben. Dadurch entscheidet letztlich das vom Vater stammende Gonosom darüber, ob genetisch ein weiblicher oder männlicher Chromosomensatz entsteht.
Die übrigen 44 Chromosomen sind die Autosomen. Sie tragen den Großteil der genetischen Information für die allgemeinen Körpermerkmale und Zellfunktionen.
Mechanismen genetischer Variabilität
Genetische Vererbung bedeutet nicht, dass Nachkommen einfach eine Kopie ihrer Eltern sind. Im Gegenteil: Bei der geschlechtlichen Fortpflanzung entstehen ständig neue Kombinationen genetischer Information. Das ist ein zentraler Grund für die biologische Vielfalt.
Ein wichtiger Mechanismus ist das Crossing-over während der Meiose. Dabei lagern sich homologe Chromosomen eng aneinander an und tauschen entsprechende DNA-Abschnitte aus. Dadurch entstehen Chromosomen, die eine neue Mischung aus mütterlicher und väterlicher Information enthalten. Dieser Vorgang wird auch homologe Rekombination genannt.
Gene, die nahe beieinander auf demselben Chromosom liegen, werden häufig gemeinsam vererbt. Man spricht dann von Genkopplung. Je weiter zwei Gene voneinander entfernt liegen, desto wahrscheinlicher ist es, dass ein Crossing-over zwischen ihnen stattfindet und sie getrennt voneinander vererbt werden.
Ein zweiter wichtiger Mechanismus ist die zufällige Verteilung der homologen Chromosomen während der Meiose. Dabei wird für jedes Chromosomenpaar zufällig entschieden, welches homologe Chromosom in welche Keimzelle gelangt. Diese Segregation führt dazu, dass jede Keimzelle eine individuelle Mischung aus mütterlichen und väterlichen Chromosomen erhält.
Wenn diese Trennung nicht korrekt abläuft, spricht man von Non-Disjunction. Dabei werden Chromosomen oder Chromatiden fehlerhaft verteilt. Das kann dazu führen, dass Keimzellen zu viele oder zu wenige Chromosomen enthalten. Nach einer Befruchtung können daraus numerische Chromosomenveränderungen wie Monosomien oder Trisomien entstehen.
Durch Crossing-over, zufällige Segregation und die zufällige Verschmelzung von Eizelle und Spermium entsteht eine enorme genetische Vielfalt. Deshalb ähneln sich Geschwister zwar, besitzen aber normalerweise nicht dasselbe Erbgut.
Nichtchromosomale Vererbung #
Der größte Teil der menschlichen Erbinformation liegt im Zellkern und ist dort in Form von Chromosomen organisiert. Neben dieser chromosomalen DNA gibt es aber noch eine kleinere Menge an Erbinformation außerhalb des Zellkerns: die mitochondriale DNA.
Mitochondrien besitzen also ein eigenes kleines Genom. Diese mtDNA liegt nicht als Chromosom vor, sondern als ringförmiger DNA-Doppelstrang. Man spricht deshalb von zirkulärer DNA. In jedem Mitochondrium befinden sich mehrere Kopien dieser DNA, und ihre Vervielfältigung läuft unabhängig vom Zellzyklus ab.
Die mitochondriale DNA unterscheidet sich in mehreren Punkten von der DNA im Zellkern. Sie ist deutlich kleiner, nicht mit Histonen verpackt und enthält nur wenige Gene. Beim Menschen umfasst sie etwa 16.500 Basenpaare und 37 Gene. Davon codieren einige für Proteine der Atmungskette, andere für mitochondriale tRNA und rRNA.
Vererbt wird die mitochondriale DNA praktisch ausschließlich über die Mutter. Zwar bringt auch das Spermium Mitochondrien mit, diese werden nach der Befruchtung aber in der Regel abgebaut. Übrig bleiben die Mitochondrien aus der Eizelle. Deshalb können mitochondriale Erkrankungen von einer Mutter an ihre Kinder weitergegeben werden, nicht aber von einem betroffenen Vater.
Ein besonderes Merkmal der mitochondrialen Vererbung ist, dass Zellen unterschiedliche Mischungsverhältnisse von normaler und mutierter mtDNA enthalten können. Enthält eine Zelle ausschließlich eine Variante der mtDNA, spricht man von Homoplasmie. Liegen normale und mutierte mitochondriale DNA nebeneinander vor, nennt man das Heteroplasmie. Da Mitochondrien bei Zellteilungen zufällig auf Tochterzellen verteilt werden, kann der Anteil mutierter mtDNA zwischen Zellen und Geweben stark variieren.
Das erklärt auch, warum mitochondriale Erkrankungen oft sehr unterschiedlich ausgeprägt sein können. Besonders betroffen sind Gewebe mit hohem Energiebedarf, etwa Nervengewebe, Skelettmuskulatur und Herzmuskel, weil sie stark von einer funktionierenden mitochondrialen Energiegewinnung abhängig sind.
Zellteilung #
Neue Zellen entstehen nicht „aus dem Nichts“, sondern immer aus bereits vorhandenen Zellen. Damit ein Organismus wachsen, Gewebe erneuern oder Schäden reparieren kann, müssen Zellen ihr Erbgut korrekt verdoppeln und anschließend gleichmäßig auf Tochterzellen verteilen. Dieser Prozess ist streng reguliert, weil Fehler in der Zellteilung schwerwiegende Folgen haben können. Läuft Zellteilung dauerhaft unkontrolliert ab, kann daraus eine Neoplasie bzw. ein Tumor entstehen.
Zellzyklus
Der Zellzyklus beschreibt die wiederkehrende Abfolge von Vorgängen zwischen zwei Zellteilungen. Er besteht aus mehreren Phasen: G0-Phase, G1-Phase, S-Phase, G2-Phase und M-Phase.
Viele Zellen befinden sich nicht dauerhaft im aktiven Teilungsmodus. In der G0-Phase erfüllen sie ihre eigentliche gewebespezifische Funktion, zum Beispiel Reizleitung bei Nervenzellen oder Phagozytose bei Makrophagen. Manche Zellen können über lange Zeit in dieser Phase bleiben, einige sogar dauerhaft.
Wenn eine Zelle in den Zellzyklus eintritt, beginnt sie mit der G1-Phase. Hier wächst die Zelle, betreibt Stoffwechsel und bereitet sich auf die Verdopplung ihres Erbguts vor. Am Restriktionspunkt prüft die Zelle, ob sie groß genug ist, ob die DNA intakt ist und ob genügend Bausteine für die weitere Teilung vorhanden sind. Wird dieser Kontrollpunkt bestanden, folgt die S-Phase.
In der S-Phase wird die DNA repliziert. Aus Ein-Chromatid-Chromosomen entstehen Zwei-Chromatid-Chromosomen. Der Chromosomensatz bleibt dabei diploid, der DNA-Gehalt verdoppelt sich aber: Aus 2n2c wird 2n4c.
In der G2-Phase bereitet sich die Zelle weiter auf die Teilung vor. Sie synthetisiert unter anderem Proteine, die für den Spindelapparat benötigt werden, und kontrolliert, ob die DNA vollständig und korrekt verdoppelt wurde. Erst wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, geht die Zelle in die M-Phase über.
Die M-Phase umfasst die Mitose und die anschließende Zytokinese. Wichtig ist: Mitose bedeutet streng genommen nur Kernteilung. Die Teilung des Zytoplasmas heißt Zytokinese.
Mitose
Die Mitose ist die Kernteilung einer Körperzelle. Ziel ist es, aus einer Mutterzelle zwei genetisch identische Tochterzellen zu erzeugen. Vor Beginn der Mitose wurde die DNA bereits in der S-Phase verdoppelt, sodass jedes Chromosom aus zwei Schwesterchromatiden besteht.
Prophase
In der Prophase beginnt das zuvor locker vorliegende Chromatin zu kondensieren. Die Chromosomen werden dadurch als kompakte Zwei-Chromatid-Chromosomen sichtbar. Gleichzeitig wandern die zuvor verdoppelten Zentrosomen zu entgegengesetzten Zellpolen und beginnen, den Spindelapparat aufzubauen.
Auch der Nukleolus verschwindet, weil seine zugrunde liegenden Chromatinbereiche nun ebenfalls kondensieren. Er wird erst später, nach Abschluss der Kernteilung, wieder sichtbar.
Prometaphase
In der Prometaphase zerfällt die Kernhülle. Dadurch liegen die Chromosomen frei im Zytoplasma. An ihren Zentromeren befinden sich Kinetochoren, also Proteinkomplexe, an denen die Spindelfasern ansetzen können. Über diese Verbindung kann der Spindelapparat die Chromosomen bewegen und ausrichten.
Metaphase
In der Metaphase sind die Chromosomen maximal kondensiert. Sie ordnen sich in der Zellmitte in der sogenannten Metaphasenplatte an. Der Spindelapparat ist vollständig ausgebildet und jedes Chromosom ist über seine Kinetochoren mit Spindelfasern verbunden.
An diesem Punkt kontrolliert die Zelle, ob alle Chromosomen korrekt an den Spindelapparat angeheftet sind. Dieser Kontrollpunkt ist entscheidend, damit die Chromatiden später gleichmäßig auf beide Tochterzellen verteilt werden.
Anaphase
Die Anaphase beginnt, wenn die Schwesterchromatiden voneinander getrennt werden. Dafür werden Verbindungen am Zentromer gelöst. Aus den Zwei-Chromatid-Chromosomen entstehen Ein-Chromatid-Chromosomen, die zu entgegengesetzten Zellpolen gezogen werden.
Diese Bewegung erfolgt über die Verkürzung der Kinetochor-Mikrotubuli und über Motorproteine. Gleichzeitig verlängern sich andere Mikrotubuli und schieben die Zellpole weiter auseinander. Am Ende der Anaphase liegt an jedem Zellpol ein vollständiger, identischer Chromosomensatz.
Telophase
In der Telophase wird der Spindelapparat abgebaut. Um die Chromosomensätze an den beiden Zellpolen bilden sich neue Kernhüllen. Die Chromosomen dekondensieren wieder und gehen in eine lockerere Chromatinform über. Auch der Nukleolus bildet sich erneut.
Damit ist die Kernteilung abgeschlossen: Aus einem Zellkern sind zwei neue Zellkerne entstanden.
Zytokinese
Die Zytokinese ist die Teilung des Zytoplasmas. Sie beginnt meist bereits gegen Ende der Telophase. In der Zellmitte bildet sich ein kontraktiler Ring aus Aktin und Myosin, der die Zelle zunehmend einschnürt. Dadurch entstehen schließlich zwei getrennte Tochterzellen.
Nach Mitose und Zytokinese besitzt jede Tochterzelle wieder einen diploiden Chromosomensatz mit Ein-Chromatid-Chromosomen, also 2n2c.
Meiose
Die Meiose ist eine besondere Form der Zellteilung, die der Bildung von Keimzellen dient. Während die Mitose genetisch identische Körperzellen erzeugt, entstehen durch die Meiose haploide Keimzellen, also Eizellen oder Spermien. Das ist notwendig, damit bei der Befruchtung nicht in jeder Generation die Chromosomenzahl verdoppelt wird.
Vor der Meiose wird die DNA wie bei der Mitose einmal verdoppelt. Die Zelle startet also mit 2n4c. Danach folgen zwei Teilungen: die erste Reifeteilung und die zweite Reifeteilung.
Erste Reifeteilung
Die erste Reifeteilung wird auch Reduktionsteilung genannt, weil hier der diploide Chromosomensatz auf einen haploiden Chromosomensatz reduziert wird.
In der Prophase I paaren sich homologe Chromosomen. Diese Phase ist besonders wichtig, weil hier das Crossing-over stattfindet. Dabei tauschen mütterliche und väterliche Chromosomen entsprechende DNA-Abschnitte aus. So entstehen neue Kombinationen genetischer Information.
Die Prophase I lässt sich in mehrere Unterphasen gliedern: Im Leptotän beginnen die Chromosomen zu kondensieren. Im Zygotän lagern sich homologe Chromosomen eng aneinander. Im Pachytän findet das Crossing-over statt. Im Diplotän lösen sich die homologen Chromosomen wieder etwas voneinander, bleiben aber an den Überkreuzungsstellen, den Chiasmata, verbunden. In der Diakinese kondensieren die Chromosomen maximal, die Kernhülle zerfällt und der Spindelapparat bildet sich.
In der Metaphase I ordnen sich die homologen Chromosomenpaare in der Zellmitte an. In der Anaphase I werden nicht die Schwesterchromatiden getrennt, sondern die homologen Chromosomen eines Paares. Dadurch gelangt jeweils ein Chromosom jedes Paares zu einem Zellpol. Genau hier wird der Chromosomensatz reduziert: Aus 2n4c entstehen Zellen mit 1n2c.
In der Telophase I entstehen zwei haploide Zellen, deren Chromosomen aber noch aus zwei Chromatiden bestehen.
Zweite Reifeteilung
Die zweite Reifeteilung ähnelt im Ablauf einer Mitose. Wichtig ist aber: Vor ihr findet keine erneute DNA-Replikation statt.
In der Prophase II kondensieren die Chromosomen erneut. In der Metaphase II ordnen sie sich in der Äquatorialebene an. In der Anaphase II werden die Schwesterchromatiden getrennt. In der Telophase II bilden sich neue Zellkerne.
Am Ende der Meiose entstehen aus einer Ausgangszelle vier haploide Zellen mit einfachem Chromosomensatz und Ein-Chromatid-Chromosomen, also 1n1c.
Beim Mann entstehen daraus vier Spermien. Bei der Frau entsteht üblicherweise eine Eizelle; die übrigen Teilungsprodukte werden als Polkörperchen abgeschnürt.
Aufbau des eukaryotischen Genoms #
Das menschliche Genom umfasst etwa 3 Milliarden Basenpaare. Erstaunlich ist dabei, dass nur ein sehr kleiner Anteil davon direkt für Proteine codiert. Der proteincodierende Anteil liegt ungefähr bei 1 %. Der deutlich größere Teil besteht aus nichtcodierender DNA. Diese ist aber nicht automatisch „nutzlos“, sondern kann strukturelle, regulatorische oder evolutionäre Bedeutung haben.
Als nichtcodierende DNA bezeichnet man DNA-Abschnitte, die keine direkte Bauanleitung für Proteine oder funktionelle RNA-Moleküle enthalten. Dazu gehören zum Beispiel Introns, regulatorische Bereiche und repetitive Sequenzen.
Grundsätzlich kann man die DNA-Sequenzen im eukaryotischen Genom grob in einmalige und wiederholte Abschnitte einteilen.
Singuläre Sequenzen
Singuläre Sequenzen kommen im Genom nur einmal oder nur in sehr geringer Kopienzahl vor. Zu ihnen gehören viele proteincodierende Gene sowie regulatorische Bereiche wie Enhancer und Silencer.
Enhancer können die Genexpression verstärken, Silencer können sie hemmen. Solche Abschnitte liegen nicht zwingend direkt neben dem Gen, das sie regulieren. Die räumliche Faltung der DNA sorgt dafür, dass sie trotzdem mit den passenden Zielregionen in Kontakt kommen können.
Zwischen Genen und regulatorischen Bereichen liegt außerdem sogenannte Spacer-DNA. Sie trägt nicht direkt eine Bauanleitung, kann aber zur räumlichen Organisation des Genoms beitragen.
Repetitive Sequenzen
Repetitive Sequenzen sind DNA-Abschnitte, die sich im Genom mehrfach wiederholen. Sie machen einen sehr großen Teil des menschlichen Genoms aus. Manche dieser Sequenzen liegen direkt hintereinander, andere sind über das Genom verstreut.
Zu den wichtigen repetitiven Elementen zählen Satelliten-DNA, Retrotransposons, endogene Retroviren und Transposons.
Satelliten-DNA
Satelliten-DNA besteht aus kurzen oder längeren DNA-Sequenzen, die vielfach direkt hintereinander wiederholt werden. Solche Wiederholungen findet man besonders häufig in Bereichen wie Zentromeren und Telomeren. Dort tragen sie zur Stabilität und Struktur der Chromosomen bei.
Je nach Länge der wiederholten Einheiten unterscheidet man Makrosatelliten, Minisatelliten und Mikrosatelliten.
Makrosatelliten bestehen aus großen Wiederholungseinheiten, die sich über sehr lange DNA-Abschnitte erstrecken können.
Minisatelliten bestehen aus mittellangen Wiederholungseinheiten. Sie sind oft sehr variabel, weil sich die Anzahl der Wiederholungen zwischen Menschen unterscheiden kann. Deshalb können sie für genetische Fingerabdrücke genutzt werden, etwa in der Forensik oder bei Vaterschaftsanalysen.
Mikrosatelliten bestehen aus sehr kurzen Wiederholungsmotiven von wenigen Basenpaaren. Auch sie sind über das Genom verteilt und können individuell unterschiedlich häufig wiederholt sein. Solche Varianten nennt man Short Tandem Repeats (STRs) und nutzt sie ebenfalls zur Identifizierung von Personen.
Polymorphismen
Genetische Unterschiede zwischen Menschen müssen nicht immer krankhaft sein. Eine häufige Variante im Genom nennt man Polymorphismus. Ein wichtiger Typ ist der Single Nucleotide Polymorphism (SNP). Dabei unterscheidet sich an einer bestimmten Position im Genom ein einzelnes Nukleotid zwischen verschiedenen Menschen.
SNPs können in codierenden oder nichtcodierenden Bereichen liegen. Viele haben keine direkte Auswirkung, manche beeinflussen aber Proteinfunktionen, Genregulation oder Krankheitsrisiken.
Retrotransposons
Retrotransposons sind bewegliche genetische Elemente. Sie können sich im Genom vermehren, indem sie zunächst in RNA umgeschrieben und anschließend mithilfe der reversen Transkriptase wieder in DNA zurückübersetzt werden. Diese DNA-Kopie kann dann an anderer Stelle ins Genom eingebaut werden.
Man unterscheidet unter anderem LINEs, SINEs und LTR-Retrotransposons. Besonders häufig sind LINEs und Alu-Elemente, wobei Alu-Elemente zu den SINEs gehören. Viele dieser Elemente sind heute nicht mehr aktiv, haben aber das menschliche Genom über die Evolution stark geprägt.
Endogene Retroviren
Endogene Retroviren sind Überreste früherer Virusinfektionen, bei denen retrovirale DNA in Keimzellen eingebaut wurde. Weil diese Integration in Keimzellen geschah, konnten solche Sequenzen an nachfolgende Generationen weitergegeben werden.
Viele endogene Retroviren sind heute funktionslos oder stark verändert. Trotzdem können sie noch regulatorische Effekte auf benachbarte Gene haben und damit Einfluss auf die Genexpression nehmen.
Transposons
Transposons sind ebenfalls mobile genetische Elemente, bewegen sich aber ohne RNA-Zwischenstufe. Sie können DNA-Abschnitte ausschneiden und an anderer Stelle wieder einfügen. Deshalb werden sie auch als „springende Gene“ bezeichnet.
Beim Menschen machen klassische DNA-Transposons nur einen kleineren Anteil des Genoms aus. Trotzdem können sie biologisch relevant sein, weil sie Gene oder regulatorische Bereiche unterbrechen, verschieben oder verändern können.
Insgesamt ist das eukaryotische Genom also nicht einfach eine lineare Sammlung proteincodierender Gene. Es besteht aus codierenden Bereichen, regulatorischen Sequenzen, Introns, strukturellen Abschnitten und vielen repetitiven Elementen. Gerade diese Mischung macht das Genom funktionell komplex und erklärt, warum die Regulation der Genaktivität mindestens genauso wichtig ist wie die Gene selbst.
Mutationen #
Unter einer Mutation versteht man eine dauerhafte Veränderung der Erbinformation. Mutationen können spontan entstehen oder durch äußere Einflüsse ausgelöst werden. Sie sind einerseits eine wichtige Grundlage biologischer Vielfalt und Evolution, können andererseits aber auch Krankheiten verursachen, wenn sie wichtige Gene oder regulatorische Bereiche betreffen.
Wichtig ist die Unterscheidung zwischen Keimbahnmutationen und somatischen Mutationen. Keimbahnmutationen entstehen in Eizellen oder Spermien und können an Nachkommen weitergegeben werden. Somatische Mutationen entstehen dagegen in Körperzellen. Sie werden nicht an Kinder vererbt, können aber bei Zellteilungen an Tochterzellen weitergegeben werden und zum Beispiel zur Tumorentstehung beitragen.
Auslöser von Mutationen
Mutationen können spontan auftreten, etwa durch Fehler bei der DNA-Replikation oder durch chemische Veränderungen einzelner Basen. Daneben gibt es induzierte Mutationen, die durch äußere Einflüsse verursacht werden. Solche mutagenauslösenden Faktoren nennt man Mutagene. Wenn sie zur Krebsentstehung beitragen, spricht man auch von Karzinogenen.
Zu den wichtigen Mutagenen gehören chemische Stoffe, Strahlung und bestimmte Viren. UV-Strahlung kann zum Beispiel Thymin-Dimere in der DNA erzeugen, wodurch die Replikation gestört wird. Ionisierende Strahlung wie Röntgenstrahlung kann DNA-Strangbrüche verursachen. Auch chemische Substanzen wie Nitrosamine, Formaldehyd oder Aflatoxine können DNA-Schäden auslösen. Bestimmte Viren, etwa humane Papillomaviren, können durch Integration viraler DNA oder Veränderung der Genexpression zur Entstehung von Tumoren beitragen.
Genommutationen
Genommutationen betreffen die Anzahl der Chromosomen. Man spricht deshalb auch von numerischen Chromosomenaberrationen. Solche Veränderungen entstehen häufig durch Fehler bei der Zellteilung, insbesondere durch eine fehlerhafte Trennung von Chromosomen oder Chromatiden. Dieser Vorgang heißt Non-Disjunction.
Kommt es während der Meiose zu einer Non-Disjunction, können Keimzellen entstehen, die ein Chromosom zu viel oder zu wenig enthalten. Wird eine solche Keimzelle befruchtet, kann daraus eine Zygote mit veränderter Chromosomenzahl entstehen.
Eine Aneuploidie liegt vor, wenn einzelne Chromosomen zusätzlich vorhanden sind oder fehlen. Beispiele sind die Trisomie 21, bei der Chromosom 21 dreifach vorliegt, das Klinefelter-Syndrom mit dem Karyotyp 47,XXY oder das Turner-Syndrom mit dem Karyotyp 45,X. Viele Aneuploidien sind nicht mit dem Leben vereinbar und führen früh zu Fehlgeburten; einige, insbesondere bestimmte Veränderungen der Geschlechtschromosomen oder Trisomie 21, können jedoch mit dem Leben vereinbar sein.
Von der Aneuploidie unterscheidet man die Polyploidie. Hier ist nicht nur ein einzelnes Chromosom betroffen, sondern der gesamte Chromosomensatz ist vervielfacht. Ein Beispiel wäre eine Tetraploidie mit 92 Chromosomen. Beim Menschen sind vollständige Polyploidien in der Regel nicht lebensfähig.
Chromosomenmutationen
Chromosomenmutationen betreffen nicht die Chromosomenzahl, sondern die Struktur einzelner Chromosomen. Deshalb spricht man auch von strukturellen Chromosomenaberrationen. Sie entstehen häufig durch DNA-Brüche, die anschließend fehlerhaft repariert werden.
Bei einer Deletion geht ein Abschnitt eines Chromosoms verloren. Dadurch können Gene fehlen, was je nach betroffener Region schwere Folgen haben kann.
Bei einer Duplikation wird ein Chromosomenabschnitt verdoppelt. Dadurch liegt bestimmte Erbinformation mehrfach vor, was die Genbalance verändern kann.
Bei einer Inversion wird ein Chromosomenabschnitt herausgelöst, um 180° gedreht und wieder eingebaut. Dabei muss nicht zwingend genetisches Material verloren gehen. Trotzdem können Probleme entstehen, wenn Bruchstellen Gene zerstören oder die Genregulation verändern. Liegen beide Bruchstellen auf derselben Seite des Zentromers, spricht man von einer parazentrischen Inversion. Ist das Zentromer im invertierten Abschnitt enthalten, nennt man sie perizentrische Inversion.
Bei einer Translokation wird ein Chromosomenabschnitt auf ein anderes Chromosom oder an eine andere Stelle verlagert. Bei einer reziproken Translokation tauschen zwei nicht-homologe Chromosomen Abschnitte aus. Bei einer nicht-reziproken Translokation wird ein Abschnitt einseitig übertragen.
Genmutationen
Genmutationen sind Veränderungen innerhalb der DNA-Sequenz einzelner Gene. Wenn sie die Funktion eines Gens schädigen, spricht man auch von einem Gendefekt. Die Folgen können sehr unterschiedlich sein: Manche Genmutationen bleiben ohne erkennbare Wirkung, andere verändern ein Protein leicht, und wieder andere führen zu einem vollständigen Funktionsverlust.
Eine wichtige Form ist die Punktmutation. Dabei ist ein einzelnes Nukleotid betroffen. Wird eine Base durch eine andere ersetzt, spricht man von Substitution. Erfolgt der Austausch innerhalb derselben Basenklasse, also Purin gegen Purin oder Pyrimidin gegen Pyrimidin, nennt man das Transition. Wird dagegen eine Purinbase gegen eine Pyrimidinbase ausgetauscht oder umgekehrt, spricht man von Transversion.
Bei einer Deletion werden ein oder mehrere Nukleotide entfernt. Bei einer Insertion werden zusätzliche Nukleotide eingefügt. Besonders problematisch ist das, wenn die Anzahl der entfernten oder eingefügten Basen nicht durch drei teilbar ist. Da die genetische Information in Dreiergruppen, den Codons, gelesen wird, verschiebt sich dann das gesamte Leseraster. Eine solche Veränderung nennt man Frameshift-Mutation oder Leserastermutation.
Nicht jede Punktmutation verändert das entstehende Protein. Bei einer stillen Mutation wird zwar ein Codon verändert, es codiert aber weiterhin für dieselbe Aminosäure. Das ist möglich, weil der genetische Code redundant ist.
Bei einer Missense-Mutation führt die Veränderung dazu, dass eine andere Aminosäure eingebaut wird. Je nach Position und Bedeutung dieser Aminosäure kann das Protein normal funktionieren, teilweise verändert sein oder stark beeinträchtigt werden.
Bei einer Nonsense-Mutation entsteht durch die Mutation ein vorzeitiges Stoppcodon. Dadurch wird die Translation zu früh beendet, und es entsteht ein verkürztes Protein, das häufig nicht funktionsfähig ist.
Bei einer Readthrough-Mutation wird ein eigentliches Stoppcodon so verändert, dass es nicht mehr als Stoppsignal erkannt wird. Die Translation läuft dann weiter, sodass ein verlängertes Protein entsteht. Auch das kann die Funktion des Proteins stören.
Vererbung des Geschlechts #
Das genetische Geschlecht wird beim Menschen durch die Geschlechtschromosomen bestimmt. Frauen besitzen in der Regel zwei X-Chromosomen (XX), Männer ein X- und ein Y-Chromosom (XY). Bei der Befruchtung bringt die Eizelle immer ein X-Chromosom mit. Das Spermium kann entweder ein X- oder ein Y-Chromosom tragen. Dadurch entscheidet letztlich das vom Vater stammende Spermium darüber, ob ein genetisch weiblicher oder männlicher Chromosomensatz entsteht.
Für die männliche Geschlechtsentwicklung ist vor allem das SRY-Gen auf dem Y-Chromosom entscheidend. SRY steht für Sex Determining Region of Y. Dieses Gen codiert für den Testis Determining Factor (TDF), einen Transkriptionsfaktor, der die Entwicklung der indifferenten Gonadenanlage in Richtung Hoden anstößt.
Sobald sich Hoden entwickeln, produzieren sie Hormone, die die weitere Geschlechtsdifferenzierung steuern. Besonders wichtig sind Testosteron und das Anti-Müller-Hormon (AMH). Testosteron fördert die Ausbildung männlicher innerer und äußerer Geschlechtsmerkmale. AMH wird von Sertoli-Zellen gebildet und sorgt dafür, dass sich die Müller-Gänge zurückbilden. Ohne AMH würden aus diesen Anlagen weibliche innere Geschlechtsorgane entstehen.
Fehlt ein Y-Chromosom beziehungsweise das SRY-Gen, entwickelt sich die Gonadenanlage in Richtung Ovar. Da dann kein AMH gebildet wird, bleiben die Müller-Gänge erhalten und entwickeln sich unter anderem zu Eileitern, Uterus und oberen Anteilen der Vagina. Gleichzeitig fehlen die hormonellen Signale, die für die männliche Differenzierung notwendig wären.
Wichtig ist dabei: Das chromosomale Geschlecht allein erklärt nicht immer vollständig den äußeren Phänotyp. Wenn beispielsweise ein XY-Chromosomensatz vorliegt, die Körperzellen aber nicht auf Androgene reagieren können, kann sich trotz genetisch männlicher Anlage ein weiblicher äußerer Phänotyp entwickeln. Ein Beispiel dafür ist die komplette Androgenresistenz. Dabei sind die Androgenrezeptoren funktionsgestört, sodass Testosteron seine Wirkung nicht entfalten kann. Betroffene haben einen XY-Karyotyp und Hoden, entwickeln aber äußerlich weibliche Genitalien; Uterus und Eileiter fehlen wegen der AMH-Wirkung.
Entstehung von Krebs #
Ein Tumor ist allgemein eine krankhafte Raumforderung oder Gewebsvermehrung. Wichtig ist aber: Tumor und Krebs sind nicht automatisch dasselbe. Ein Tumor kann gutartig oder bösartig sein. Von Krebs spricht man im engeren Sinn bei bösartigen Tumoren, also bei Gewebewucherungen, die invasiv wachsen und metastasieren können.
Aus zellbiologischer Sicht entsteht ein Tumor, wenn eine Zelle durch genetische oder epigenetische Veränderungen die normale Kontrolle über Wachstum, Teilung und Zelltod verliert. Meist reicht dafür nicht eine einzelne Mutation aus. Vielmehr sammeln sich über längere Zeit mehrere Veränderungen an, bis aus einer normalen Zelle zunächst eine veränderte Zellpopulation und schließlich ein Tumor entstehen kann.
Arten von Tumoren
Tumoren werden grundsätzlich in gutartige und bösartige Tumoren eingeteilt.
Gutartige Tumoren wachsen meist langsam, sind häufig klar begrenzt und dringen nicht zerstörend in umliegendes Gewebe ein. Sie bilden keine Metastasen. Ihre Zellen ähneln dem Ursprungsgewebe meist noch relativ stark. Beispiele sind Lipome aus Fettgewebe, Fibrome aus Bindegewebe, Hämangiome aus Gefäßgewebe oder Myome der Gebärmutter.
Bösartige Tumoren werden auch maligne Tumoren, Malignome oder im Alltag Krebs genannt. Sie wachsen invasiv, zerstören umliegendes Gewebe und können über Blut- oder Lymphgefäße in andere Körperregionen streuen. Diese Absiedlungen nennt man Metastasen. Bösartige Tumoren zeigen mikroskopisch häufig eine hohe Zellteilungsaktivität, auffällige Zellkerne und eine starke Unterschiedlichkeit der Tumorzellen untereinander.
Je nach Ursprungsgewebe unterscheidet man verschiedene Tumorgruppen. Karzinome entstehen aus Epithelgewebe und machen einen großen Teil der Krebserkrankungen aus. Sarkome entstehen aus mesenchymalen Geweben wie Knochen, Muskel, Fett- oder Bindegewebe. Lymphome gehen von Zellen des lymphatischen Systems aus.
Zelluläre Adaptation
Zellen können sich an veränderte Bedingungen anpassen. Diese Anpassungen können physiologisch sein, etwa bei erhöhter Belastung, oder pathologisch, etwa bei chronischem Stress oder Schädigung.
Bei einer Hypertrophie vergrößern sich einzelne Zellen, ohne dass ihre Anzahl zunimmt. Dadurch wird das gesamte Gewebe größer, zum Beispiel bei Muskelzellen unter stärkerer Belastung. Bei einer Hyperplasie nimmt dagegen die Zellzahl zu, weil sich Zellen vermehrt teilen.
Eine Atrophie beschreibt eine Verkleinerung von Gewebe. Bei der einfachen Atrophie werden einzelne Zellen kleiner. Bei der numerischen Atrophie nimmt die Zellzahl ab. Davon abzugrenzen ist die Neoplasie: Hier kommt es zu einer unkontrollierten Zellvermehrung, die nicht mehr sinnvoll reguliert ist.
Was ist Krebs?
Krebs bezeichnet bösartige Neoplasien. Entscheidend ist nicht nur, dass Zellen sich vermehren, sondern dass sie zentrale Kontrollmechanismen verlieren. Krebszellen können Wachstumssignale selbstständig nutzen, Wachstumssperren umgehen, dem programmierten Zelltod entkommen und sich der Immunabwehr teilweise entziehen.
Typische Merkmale von Krebszellen sind unkontrolliertes Wachstum, Angiogenese und Metastasierung. Angiogenese bedeutet, dass der Tumor die Bildung neuer Blutgefäße anregt, um sich mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. Metastasierung bedeutet, dass Tumorzellen den Primärtumor verlassen, sich über Blut- oder Lymphwege ausbreiten und in anderen Organen neue Tumorherde bilden.
In der Medizin beschreibt man Tumoren unter anderem durch Staging und Grading. Das Staging beschreibt die Ausbreitung der Erkrankung, häufig mit dem TNM-System: T steht für Größe und lokale Ausdehnung des Primärtumors, N für Lymphknotenbefall und M für Fernmetastasen. Das Grading beschreibt, wie stark sich Tumorzellen mikroskopisch vom normalen Gewebe unterscheiden. Je schlechter differenziert und je atypischer die Zellen sind, desto aggressiver ist der Tumor meist einzuschätzen.
Zellbiologische Grundlagen der Krebsentstehung
Krebs entsteht durch Veränderungen in Genen, die Wachstum, Zellteilung, DNA-Reparatur und Zelltod kontrollieren. Besonders wichtig sind dabei Proto-Onkogene und Tumorsuppressorgene.
Proto-Onkogene sind normale Gene, die an Zellwachstum und Zellteilung beteiligt sind. Werden sie durch Mutationen überaktiv, entstehen daraus Onkogene. Diese können die Zellteilung dauerhaft fördern, selbst wenn kein physiologisches Wachstumssignal vorliegt.
Tumorsuppressorgene wirken dagegen bremsend und schützend. Sie hemmen unkontrollierte Zellteilung, unterstützen DNA-Reparatur oder leiten bei schweren Schäden die Apoptose ein. Fallen solche Gene durch Mutationen aus, verliert die Zelle wichtige Sicherheitsmechanismen. Häufig müssen beide Genkopien betroffen sein, damit der Schutz vollständig wegfällt.
Mehrstufenmodell der Krebsentstehung
Die Krebsentstehung ist meistens ein mehrstufiger Prozess. Eine normale Zelle wird nicht plötzlich zur voll entwickelten Krebszelle, sondern durchläuft mehrere Stadien.
Die erste Phase ist die Initiation. Dabei entsteht in einer Zelle eine bleibende genetische Veränderung, zum Beispiel durch ein Karzinogen, Strahlung oder einen Replikationsfehler.
Darauf folgt die Promotion. Die veränderte Zelle beginnt sich vermehrt zu teilen. Dadurch entsteht eine Zellpopulation, in der weitere Veränderungen auftreten können. Diese Phase kann über Jahre dauern und wird durch Umwelt- und Lebensstilfaktoren beeinflusst.
Die letzte Phase ist die Progression. Dabei sammeln sich zusätzliche Mutationen und epigenetische Veränderungen an. Die Zellpopulation wird zunehmend aggressiver, wächst invasiv und kann schließlich metastasieren.
Ursachen von Krebs
Krebs entsteht meist durch das Zusammenspiel mehrerer Faktoren. Dazu gehören genetische Veranlagung, Umweltfaktoren und Lebensstil.
Eine genetische Veranlagung kann das Risiko erhöhen, wenn bestimmte Mutationen vererbt werden, etwa in DNA-Reparaturgenen oder Tumorsuppressorgenen. Beispiele sind Mutationen in BRCA1 oder BRCA2, die mit einem erhöhten Risiko für Brust- und Eierstockkrebs verbunden sind.
Zu den Umweltfaktoren zählen chemische, physikalische und biologische Karzinogene. Chemische Karzinogene sind zum Beispiel Bestandteile von Tabakrauch, Asbest oder bestimmte Pestizide. Physikalische Karzinogene sind unter anderem UV-Strahlung und ionisierende Strahlung. Biologische Karzinogene sind bestimmte Infektionen, etwa HPV, Hepatitis-B- und -C-Viren oder Helicobacter pylori.
Auch der Lebensstil beeinflusst das Krebsrisiko. Rauchen, hoher Alkoholkonsum, Bewegungsmangel, Übergewicht und eine ungünstige Ernährung können zur Krebsentstehung beitragen. Umgekehrt können regelmäßige körperliche Aktivität, Rauchverzicht und eine ausgewogene Ernährung das Risiko bestimmter Krebsarten senken.
Epidemiologie von Krebs
Die Epidemiologie untersucht, wie häufig Krankheiten in Populationen auftreten, welche Risikofaktoren damit verbunden sind und wie sich Erkrankungen zeitlich oder regional verteilen.
Krebs gehört weltweit zu den wichtigsten Todesursachen. Häufige Krebsarten sind unter anderem Lungenkrebs, Brustkrebs, Darmkrebs und Prostatakrebs. Welche Krebsarten besonders häufig auftreten, hängt von Geschlecht, Alter, Lebensstil, Umweltfaktoren und medizinischer Versorgung ab.
Mit zunehmendem Alter steigt das Krebsrisiko, weil sich über die Lebenszeit Mutationen ansammeln und Reparaturmechanismen weniger zuverlässig werden können. Deshalb nimmt die Zahl der Krebserkrankungen in alternden Gesellschaften häufig zu.
Rolle des Immunsystems bei der Krebsentstehung
Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle entarteter Zellen. Über die sogenannte Immunüberwachung können Immunzellen veränderte Zellen erkennen und beseitigen, bevor daraus ein klinisch relevanter Tumor entsteht. Besonders wichtig sind dabei natürliche Killerzellen und zytotoxische T-Zellen.
Tumorzellen können sich dieser Kontrolle jedoch entziehen. Diesen Prozess nennt man Immunoediting. Zunächst werden viele entartete Zellen eliminiert. Manche Zellen überleben jedoch und geraten in einen Gleichgewichtszustand mit dem Immunsystem. Wenn sie weitere Eigenschaften erwerben, die ihnen helfen, der Immunantwort zu entkommen, spricht man von Immunevasion. Dann können sie weiterwachsen und schließlich einen nachweisbaren Tumor bilden.
Humangenetik #
Die Humangenetik beschäftigt sich mit der Vererbung, Ausprägung und Veränderung genetischer Information beim Menschen. Sie untersucht also, wie unser Genom aufgebaut ist, wie Merkmale und Erkrankungen weitergegeben werden und welche Folgen genetische Varianten für Körperfunktionen und Krankheitsrisiken haben können.
Das menschliche Genom besteht aus etwa 3 Milliarden Basenpaaren und ist in den kernhaltigen Körperzellen auf 46 Chromosomen verteilt. Darin liegen ungefähr 20.000 bis 25.000 proteincodierende Gene. Diese Gene machen allerdings nur einen kleinen Teil des gesamten Genoms aus. Ein großer Anteil der DNA codiert nicht direkt für Proteine, ist aber trotzdem wichtig, zum Beispiel für Genregulation, Chromosomenstruktur und Stabilität des Erbguts.
Stammbaumanalysen
Die Stammbaumanalyse ist ein wichtiges Werkzeug der Humangenetik. Mit ihr kann man untersuchen, wie ein Merkmal oder eine Erkrankung innerhalb einer Familie weitergegeben wird. Dadurch lässt sich oft ableiten, ob ein Erbgang eher autosomal-dominant, autosomal-rezessiv, X-chromosomal oder mitochondrial ist.
In Stammbäumen werden standardisierte Symbole verwendet. Quadrate stehen für männliche Personen, Kreise für weibliche Personen. Ausgefüllte Symbole zeigen betroffene Personen, nicht ausgefüllte Symbole nicht betroffene Personen. Horizontale Linien verbinden Partner, vertikale Linien verbinden Eltern mit ihren Kindern. Generationen werden meist mit römischen Zahlen gekennzeichnet, einzelne Personen innerhalb einer Generation mit arabischen Zahlen.
Durch die Analyse solcher Stammbäume lassen sich typische Muster erkennen. Bei einem autosomal-dominanten Erbgang findet man Betroffene häufig in jeder Generation, Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen. Bei einem autosomal-rezessiven Erbgang können Generationen ohne Erkrankte auftreten, obwohl die Anlage weitergegeben wird. Bei X-chromosomalen Erbgängen ist die Verteilung zwischen Männern und Frauen oft auffällig, weil Männer nur ein X-Chromosom besitzen.
Stammbäume sind deshalb nicht nur für das Verständnis von Vererbung hilfreich, sondern auch für die Abschätzung von Risiken innerhalb einer Familie.
Genetische Beratung
Die genetische Beratung unterstützt Einzelpersonen und Familien, wenn eine genetische Erkrankung bekannt ist oder ein erhöhtes Risiko vermutet wird. Ziel ist es, verständlich über Vererbung, Erkrankungsrisiken, diagnostische Möglichkeiten und Konsequenzen möglicher Testergebnisse zu informieren.
Dabei wird zunächst die persönliche und familiäre Vorgeschichte erhoben. Anschließend wird eingeschätzt, ob ein bestimmtes Vererbungsmuster wahrscheinlich ist und ob genetische Tests sinnvoll sein könnten. Wenn ein Test durchgeführt wird, müssen Nutzen, Grenzen und mögliche Folgen vorher sorgfältig besprochen werden.
Wichtig ist, dass genetische Beratung nicht darin besteht, Entscheidungen vorzugeben. Sie soll Betroffene befähigen, informierte Entscheidungen zu treffen – etwa zu Gentests, Familienplanung, Vorsorge oder weiterem medizinischem Vorgehen. Dabei spielen auch ethische Aspekte eine große Rolle: Autonomie, Vertraulichkeit und eine möglichst neutrale, nicht-direktive Beratung sind zentrale Prinzipien.
Genetische Diagnostik
Die genetische Diagnostik umfasst Methoden, mit denen genetische Veränderungen nachgewiesen und analysiert werden können. Sie wird unter anderem eingesetzt, um genetische Erkrankungen zu diagnostizieren, Chromosomenstörungen zu erkennen, pränatale Untersuchungen durchzuführen oder Tumorerkrankungen genauer zu charakterisieren.
Zytogenetik
Die Zytogenetik untersucht Chromosomen als sichtbare Strukturen. Sie eignet sich besonders, um größere numerische oder strukturelle Chromosomenveränderungen zu erkennen.
Ein klassisches Verfahren ist das Karyogramm. Dabei werden Chromosomen angefärbt, mikroskopisch sichtbar gemacht und nach Größe und Form geordnet. So lassen sich zum Beispiel zusätzliche oder fehlende Chromosomen erkennen, etwa bei Trisomie 21, Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom.
Ein weiteres Verfahren ist die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Dabei binden fluoreszierende DNA-Sonden gezielt an bestimmte DNA-Sequenzen. Dadurch können bestimmte Chromosomenabschnitte sichtbar gemacht werden, zum Beispiel um Deletionen, Duplikationen oder Translokationen nachzuweisen.
Molekulargenetische Methoden
Molekulargenetische Methoden untersuchen DNA-Sequenzen genauer. Sie ermöglichen den Nachweis kleinerer Mutationen oder Varianten, die im Karyogramm nicht sichtbar wären.
Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) dient dazu, bestimmte DNA-Abschnitte gezielt zu vervielfältigen. Dafür wird die DNA zunächst erhitzt, damit sich die beiden Stränge trennen (Denaturierung). Anschließend lagern sich kurze Primer an die Zielsequenz an (Annealing). Danach verlängert eine hitzestabile DNA-Polymerase die Primer und erzeugt neue DNA-Stränge (Elongation). Durch wiederholte Zyklen entstehen sehr viele Kopien des gewünschten Abschnitts.
Bei der DNA-Sequenzierung wird die genaue Reihenfolge der Nukleotide bestimmt. Dadurch lassen sich Mutationen, Varianten oder krankheitsrelevante Veränderungen direkt identifizieren. Klassische Verfahren sind die Sanger-Sequenzierung; moderne Verfahren wie Next-Generation Sequencing können viele Gene oder ganze Genomabschnitte gleichzeitig analysieren.
Die Microarray-Analyse ermöglicht es, sehr viele Gene gleichzeitig zu untersuchen, zum Beispiel hinsichtlich ihrer Aktivität oder bestimmter genetischer Varianten. Dadurch lassen sich Genexpressionsmuster erkennen, die mit bestimmten Erkrankungen oder biologischen Zuständen zusammenhängen.